Un diagnostic difficile à établir

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Un diagnostic difficile

Malgré la découverte du gène responsable de la maladie de Marfan, il n'existe pas - et n'existera sans doute jamais - de test génétique universel permettant de la détecter à coup sûr. Aujourd'hui comme hier, la diagnostic repose sur des signes cliniques ; la mise en évidence de la mutation responsable ne venant que confirmer secondairement l'atteinte par le syndromede Marfan.

Le diagnostic clinique
Comme son nom l'indique le syndrome de Marfan représente un ensemble de signes cliniques liés à une cause déterminée. Cependant, et c'est là toute la difficulté, ces symptômes ne se manifestent pas tous, ni avec la même intensité, chez tous les porteurs. Certaines formes néonatales restent très grave et handicapantes, d'autres sont plus modérées et ne se manifestent par des signes cliniques que plus tardivement dans la vie de la personne. Chaque sujet "Marfan" présente donc un tableau clinique qui lui est propre, et qui peut être différent au sein d'une même famille. Enfin, de nombreuses maladies du tissu conjonctif se traduisent par des symptômes comparables à certains signes du syndrome de Marfan. Autant dire qu'éliminer le diagnostic durant l'enfance est exclu (des signes cliniques peuvent apparaître jusqu'à la fin de l'adolescence), et qu'il reste parfois à tout âge...

Il existe cependant des symptômes fréquents qui, combinés, évoquent presque à coup sûr la présence de la maladie. Ils concernent le squelette (taille, longueur des membres, sternum...), les yeux (déplacement du cristallin) et le système cardio-vasculaire (dilatation aortique), même si un grand nombre d'autres organes et systèmes anatomiques peuvent être affectés. On distingue ainsi des signes "majeurs", évoquant fortement le diagnostic de syndrome de Marfan car ils sont très rares chez les personnes non atteintes ou atteintes d'autres maladies, des signes "mineurs", moins spécifiques.

Un signe majeur dans deux systèmes anatomiques distincts
Depuis quelques années, les médecins ont adopté des critères diagnostiques dont la présence permet, lorsqu'ils sont associé, de porter le diagnostic. Dans une situation purement clinique, c'est-à-dire lorsque aucun parent direct - père, mère, frère, soeur, fils ou fille - de la personne examinée n'est lui-même formellement identifié comme porteur, le diagnostic de la maladie exige la présence d'un signe majeur dans deux systèmes anatomiques distincts (par exemple les yeux et le système cardio-vasculaire) et l'implication d'un troisième système ou organe. L'implication signifie la présence d'un ou plusieurs signes mineurs, selon les cas. Si un parent direct est formellement et indépendamment reconnu comme porteur, sur une base clinique, cela constitue un signe majeur. Dans ce cas un signe clinique majeur dans un organe et l'implication d'un autre système suffiront à établir le diagnostic chez la personne examinée.

L'établissement d'un diagnostic de Marfan requiert donc un examen clinique complet accompagné d'une échocardioagraphie et d'un électrocardiogramme (ECG), d'un examen ophtalmologique et, autant que possible, de la reconstitution de l'histoire familiale et médicale détaillée.

Cela ne peut se faire qu'en ressemblant les compétences, au minimum, d'un orthopédiste ou rhumatologue (ou d'un pédiatre), un cardiologue, un ophtalomologiste et un généticien, coordonnés par un "chef d'orchestre" (généraliste ou interniste connaissant le syndrome) qui recueille tous les renseignements et suit le patient. C'est pourquoi des consultations multidisciplinaires spécialisées dans la maladie de Marfan et les syndromes associés ont été créées ces dernières années dans certains hôpitaux.
Remarque importante :
Les critères d'établissement du diagnostic sont assez restrictifs afin d'éviter les "faux positifs". Qui plus est, il est souvent difficile d'établir un diagnostic définitif dès l'enfance. Cela ne signifie en aucun cas que des patients risquent de ne pas être pris en charge. En effet, chaque manifestaion clinique peut être traitée pour elle-même, fût-ce en l'absence de diagnostic de Marfan. Il n'existe d'ailleurs aucun traitement spécifique de la maladie elle-même. Par exemple, en cas de doute, une échographie cardiaque régulière permet de surveiller l'évolution de la dilatation aortique et de prévenir la survenue éventuelle de complications.

Diagnostic moléculaire et dépistage génétique
Bien que le gène responsable du syndrome (FBN1) ait été indentifié, toutes les mutations susceptibles d'induire un syndrome de Marfan n'ont pas été répertoriées, la mutation étant différente pour chaque famille. Enfin, il faut rappeler que dans 15% des cas, la maladie est due à la mutation d'un autre gène (MFS2), et d'autres gènes sont probablement en cause dans d'autres cas. Il ne sera donc probablement jamais possible de détecter tous les cas de maladie de Marfan grâce aux seuls tests génétiques.

Cependant, au sein d'une famille affectée par le syndrome, on peut déterminer si un enfant, par exemple, a ou non hérité du gène muté "familial". Pour cela, on a recours à une analyse dite de liaison, utilisant des marquers génétiques situés à l'intérieur même de FBN1. En effet, comme la plupart des gènes humains, FBN1 est formé de plusieurs séquences codantes (les exons), séparées par des parties non codantes (les introns) qui peuvent varier d'un individu à l'autre et comportent donc des marqueurs. Le but est bien entendu d'identifier au seil de la famille des marqueurs de FBN1 présents chez toutes les personnes affectées et absents chez les individus indemnes. Ces marqueurs "liés" à la maladie signalent la copie mutée du gène qui se transmet dans la famille. S'ils sont présents chez la personne examinée, cela signifique qu'elle a hérité du gène anormal.

Cette analyse requiert la collaboration de plusieurs individus sains et affectés dans la famille - le généticien en détermine le nombre en fonction des données familiales - qui doivent donner un échantillon de sang. Elle exige quelques mois de laboratoire, et est de plus en plus souvent proposée, lorsque la composition de la famille le permet.

Plus récemment, des équipes se sont mises à rechercher la mutation responsable elle-même, en comparant la séquence du gène prélevé sur le patient avec celle du gène "sain". Cela demande plusieurs mois lorsqu'il s'agit de la première étude dans une famille, c'est-à-dire lorsqu'on ne connaît pas la mutation impliquée. Pour les autres membres de la famille, porteurs de la même mutation, la recherche s'effectue en quelques semaines. Quoi qu'il en soit, cette méthode n'est encore proposée que lorsqu'un diagnositc clinique a d'abord été apporté chez un sujet dans une famille. Elle n'est d'ailleurs pas efficace à 100%...

De manière générale une analysé génétique positive ne suffit pas à poser un diagnostic : elle constitue un signe majeur, qui doit être confirmé à l'examen clinique par la présence d'autres signes. Une analyse négative permet en revanche d'éliminer le diagnostic chez les enfants indemnes de parents atteints, que l'on suit classiquement jusqu'à la fin de leur croissance.

En France, des tests génétiques ne peuvent être entrepris qu'à l'issue d'un "conseil génétique", au cours duquel un spécialiste explique les bases scientifiques de la démarche, ses limites techniques et éthiques, et l'incertitude sur les résultats. Le candidat dispose ensuite d'un délai de réflexion avant d'entamer la procèdure.

Le dépistage biochimique
Il ne s'agit pas à proprement parler d'un test génétique, mais d'une analyse de la fibrilline 1 des patients. En effet, le syndrome de Marfan se caractérise par une anomalie, quantitative ou qualitative selon les cas, de cette protéine. Après avoir prélevé un échantillon de peau, on cultive certaines cellules riches en fibrilline 1, les fibroblastes. Elles sont ensuite soumises à des analyses immuno-biochimiques (utilisation marqués qui reconnaissent la fibrilline 1). L'ensemble exige un peu plus de deux mois.

Ce type de test reste peu utilisé, car il ne peut ni infirmer ni confirmer un diagnostic. En effet, certaines personnes atteintes du syndrome ne présentent pas d'anomalie détectable de la fibrilline 1, et inversement une fibrilline 1 anormale n'est pas l'apanage des Marfan. Il est en revanche parfois réalisé lorsque le diagnostic reste difficile. Bien que portant sur une protéine et non sur l'ADN, cette méthode détecte une atteinte génétique, aussi est-elle soumise aux mêmes règles que les tests génétiques.

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Le diagnostic anténatal

Un couple dont l'un des partenaires - ou les deux - est atteint du syndrome peut souhaiter savoir, avant la naissance, si un enfant à venir le sera lui aussi, pour interrompre la grossesse.
Le diagnostic génétique anténatal se fait sur un prélèvement (biopsie) de trophoblaste+ (à partir duquel se forme le placenta), à la dixième semain de grossesse. Bien évidemment, il n'est possible que lorsqu'àon connaît déjà la mutation dont est atteint le parent ou que l'on a identifié des marquers familiaux. Cela suppose donc que les parents aient entamé la démarche bien avant le début de la grossesse. Dans les faits, la diagnostic anténatal reste très rare pour le syndrome de Marfan car il ne permet pas de prédire la gravité de la maladie chez l'enfant à naître (depuis une forme frustre jusqu'à une forme sévère)...
Le diagnostic pré-implantatoire (DPI) qui consiste à sélectionner les embryons non atteints d'une maladie génétique avant de les implanter, implique de subir une procèdure de fécondation in vitro et transfert d'embryon (Fivete). Il est donc encore plus rarement réalisé que le précèdent. Quatre centres sont agréés en France pour le réaliser : l'hôpital Necker-Enfants malades à Paris, la Timone, à Marseille, l'hôpital Schiltigheim, à Strasbourg et le CHU de Montpellier.

Source : Le fascicule de l'AFSM (Association française du syndrome de Marfan)

pour ma petite 4 ans aujourd'hui le diagnostic n'a fait aucun doute pour tous les spécialistes rencontrés et cela rapidement(sans aucun cas dans nos famille) : première découverte : la sub-luxation bilatérale de ses cristallins à l'age de 2 ans...le reste s'est enchainé...et un diagnostic a été posé façon formelle un an avant la découverte génétique de sa mutation du géne FBN1 (le généticenne dès la prise de sang nous avant annoncé que même si rien n'était retrouvé en génétique elle était atteinte du syndrome...) depuis le caractère nono de sa mutation a été confirmé...
(ses symtome : sub-luxation bilatérale des cristallins,dilatation de l'aorte ascendante, hyperlaxité,scoliose, pieds plats totalement très longs et fins à l'extrème, mains aux doigts très longs et fin, grande taille, des genoux tournés vers l'interieur, palais ogival...etc)